SARS-CoV2的S蛋白

SARS-CoV2的S蛋白

SARS-CoV2属于核糖病毒属,巢状病毒目,冠状病毒亚目,冠状病毒科,原冠状病毒亚科,β冠状病毒属。

SARS-CoV2有四个结构蛋白:S蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和核衣壳蛋白。八个辅助蛋白:PRF3a、ORF3b、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8a、ORF8b10。

SARS-CoV2一共有11个基因:ORF1ab、ORF2、ORF3a、ORF4、ORF5、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8、ORF9、ORF10。其中ORF2编码S蛋白,ORF4编码包膜蛋白,ORF5编码膜蛋白,ORF9编码核衣壳蛋白。

冠状病毒有长约30Kb的RNA,由核衣壳包裹,形成由脂膜保护的螺旋核衣壳,病毒的蛋白,像S蛋白,膜蛋白,包膜蛋白都镶嵌在脂膜中。

一、包膜蛋白

冠状病毒的包膜蛋白是一个长度在76-109个氨基酸的下跨膜蛋白质,主要有一个短的氮末端氨基酸,一个α螺旋跨膜区域和一个羧基末端区。包膜蛋白在冠状病毒中以低拷贝的形式存在,但是在病毒感染细胞时,细胞内大量积累包膜蛋白,并且主要分布在宿主细胞的内质网和高尔基体之间,说明包膜蛋白主要参与病毒的出芽,形态发生和运输过程中,在细胞声明后期中发挥着巨大的作用。

膜蛋白

SARS病毒的膜蛋白是由ORF5基因编码,在病毒的组装中起着重要的作用,膜蛋白还可以诱导宿主细胞凋亡,和核衣壳蛋白相互作用,包裹病毒的RNA。

核衣壳蛋白

SARS的核衣壳蛋白是直接和病毒RNA结合的结构蛋白,SARS-CoV2的核衣壳蛋白可以拮抗体内产生抗病毒的RNAi反应,抑制细胞周期蛋白酶的活性,组织细胞进入细胞周期,以维持病毒在宿主细胞内的复制效率。SARS-CoV和SARS-CoV2的核衣壳蛋白具有极高的同源性。

S蛋白

S蛋白包含两个功能亚单位,S1负责和宿主细胞受体结合。S1亚基包含两个结构域,称为氮末端结构域(NTD)和碳末端结构域(CTD) 。S2负责膜融合在很多冠状病毒中,S蛋白的S1和S2亚基的边界并不清晰的区分,两者保持着非共价结合。S1亚单位主要有受体结合域,有助于膜锚定,识别受体。S2作用于膜融合区,负责融合状态的稳定。

SARS-CoV2 的S蛋白是裸露出来的,能够介导病毒进入宿主细胞,并且是中和抗体的识别目标,因此也是治疗感染和设计疫苗的主要关注点。S蛋白被氮连接的聚糖修饰,这对于S蛋白的正确折叠以及调节宿主细胞蛋白酶的活性和中和反应很重要。

SARS-CoV2的S蛋白

SARS-CoV2和2003年爆发的SARS病毒结合人细胞ACE2的能力相似,都属于比较容易结合的病毒,因此,SARS-CoV2在人群中广泛的传播。另外SARS-CoV2的S蛋白的S1/S2结合位点有一个富林切割位点,这也是SARS-CoV2和其他冠状病毒的区别点。

SARS-CoV2的S蛋白和SARS的主要区别在于SARS-CoV2的S1和S2的边界处存在4个氨基酸(PRRA)的插入。对SARS-CoV2的S蛋白进行冷冻电镜分析表明:SARS-CoV2的S蛋白结构是一个160埃米的三聚体,横截面是三角形,和SARS相似。两者的S2蛋白有88%的同源性,因此,产生的抗体可能会对这两种病毒产生交叉反应。SARS-CoV2的S蛋白有22个氮连接的糖基化序列,SARS中有23个,在SARS-CoV2的氮链接糖基化序列中,有20个糖基化和SARS中保守。

SARS-CoV2的S蛋白除了能够结合细胞受体之外,宿主细胞酶切割S1/S2位点还是调节病毒向性和致病性的因素,通过S1亚基的除去,来允许S2蛋白的构像发生变化,进而导致宿主和病毒细胞膜的融合。

研究S蛋白的意义

用于疫苗的研制和抗体的筛选。S蛋白由于其主要作用在于介导病毒和宿主细胞的相互识别,诱导病毒进入宿主细胞,是病毒感染细胞的第一步。因此S蛋白是设计疫苗和筛选抗体的完美目标靶点。有人对SARS-CoV和MERS-CoV的研究也证实,针对S蛋白设计的疫苗可以有效地阻断病毒和宿主的结合,或者产生的抗体可以有效中和病毒感染。SARS-CoV2 的S蛋白在病毒侵入宿主细胞时发挥作用,所以针对S蛋白所设计的疫苗应该诱导抗体阻止病毒和宿主细胞的融合。

疫苗设计的难点

抗体依赖的增强反应(ADE现象)是指抗体的存在可能会使得病毒和宿主细胞的结合能力增强,或者增加病毒毒力的现象,是疫苗生产过程中的一个重大的阻碍。ADE现象又可以分为疫苗过敏反应(VAH)和内源性ADE现象。ADE现象发生的情况:疫苗诱导机体产生抗体,这些抗体可能和病毒结合,但是不会中和病毒。并且在临床上已经发现了SARS-CoV2 S蛋白的突变株。另外,SARS-CoV2和SARS-CoV之间S蛋白存在差异,这些差异也有可能会导致ADE现象。ADE 需要一个初始免疫事件,因此又称致敏反应,在登革热病毒中,有3种情况:(1)第一次感染登革热病毒;(2)少量抗体被动的传播给婴儿;(3)疫苗接种量不够,导致不完全保护免疫。因为SARS病毒感染的目标细胞不是骨髓细胞,理论上不会产生细胞因子风暴引起炎症反应,导致细胞组织的大范围损伤。VAH可能和机体产生非保护性抗体有关。

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